Належна виробнича практика (GMP): правові правила для лікарських засобів та косметики

Належна виробнича практика (GMP) – це сукупність юридично обов’язкових правил якості щодо виробництва лікарських засобів, починаючи від приміщень та персоналу до документації та випуску партій. У ЄС кожен виробник лікарських засобів потребує ліцензії на виробництво та повинен дотримуватися GMP, тоді як для косметики також потрібна GMP, але відповідність передбачається, якщо ви дотримуєтеся гармонізованого стандарту EN ISO 22716.

У Нідерландах Інспекція охорони здоров'я та догляду за молоддю (Inspectie Gezondheidszorg en Jeugd, IGJ) інспектує виробників фармацевтичної продукції та видає сертифікати GMP. Косметичні засоби підпадають під інший режим та управляються іншим наглядачем. Нижче ми пояснюємо, звідки беруться правила GMP, чого вони вимагають, хто несе відповідальність і що відбувається, коли виробник їх не дотримується.

Що таке GMP?

GMP – це система забезпечення якості, яка гарантує, що продукція послідовно виробляється та контролюється відповідно до встановлених стандартів, встановлених для лікарських засобів людини в Директиві Комісії (ЄС) 2017/1572. Ідея полягає в тому, що якість продукту не може бути перевірена пізніше; вона має бути вбудована в кожен етап виробництва.

Таким чином, GMP визначає, як і за яких умов виготовляється лікарський засіб. Усі матеріали, проміжні продукти та готовий продукт перевіряються, і кожен крок фіксується в документації партії. Якщо пізніше в партії виникає проблема, має бути можливість простежити, як вона була виготовлена, хто її випробував та які матеріали були використані.

GMP зосереджується на типових ризиках фармацевтичного виробництва, таких як перехресне забруднення (один продукт забруднений компонентами іншого) та плутанина, спричинена неправильним маркуванням. Вона є частиною ширшої системи фармацевтичної якості, описаної в розділі 1 тому 4 EudraLex, яка також охоплює розробку продукту, управління ризиками та постійне вдосконалення.

GMP також має значення для міжнародної торгівлі. Більшість країн дозволяють імпорт та продаж лише ліків, вироблених відповідно до визнаних стандартів GMP. ЄС має угоди про взаємне визнання з кількома країнами, включаючи Сполучені Штати, згідно з якими органи влади покладаються на перевірки GMP один одного.

Звідки беруться правила GMP?

Належна виробнича практика (GMP) була розроблена у Сполучених Штатах після серії інцидентів із забрудненими та небезпечними лікарськими засобами. Федеральний закон США про харчові продукти, лікарські засоби та косметику 1938 року вимагав підтвердження безпеки, перш ніж лікарський засіб міг бути виведений на ринок, а вимоги GMP були додані до законодавства США у 1960-х роках. Пізніше Всесвітня організація охорони здоров'я опублікувала міжнародні рекомендації GMP.

Сполучені Штати Америки

Компанії, що експортують ліки до Сполучених Штатів, повинні дотримуватися чинних правил належної виробничої практики (cGMP) Управління з контролю за продуктами харчування та лікарськими засобами (FDA). Вони викладені в Розділі 21 Зводу федеральних правил, зокрема в частинах 210 та 211 для готових фармацевтичних препаратів.

Європейський Союз

В ЄС основні правила щодо лікарських засобів для людини містяться в Директиві 2001/83/ЄС. Принципи GMP для лікарських засобів для людини викладені в Директиві Комісії (ЄС) 2017/1572, яка замінила попередню Директиву 2003/94/ЄС. Для активних речовин застосовується Делегований регламент Комісії (ЄС) № 1252/2014. Для ветеринарних лікарських засобів GMP тепер випливає з Регламенту (ЄС) 2019/6 про ветеринарні лікарські засоби та правил його імплементації.

Детальні рекомендації містяться у 4-му томі EudraLex , збірки правил ЄС щодо лікарських засобів. Він слугує практичним посібником із застосування принципів GMP, що містить розділи про систему якості, персонал, приміщення та обладнання, документацію, виробництво, контроль якості, аутсорсингову діяльність, скарги та відкликання, а також самостійну інспекцію, а також додатки для конкретних продуктів, таких як стерильні лікарські засоби. Європейське агентство з лікарських засобів (EMA) координує інспекції та наукову оцінку лікарських засобів в ЄС.

Нідерланди

У Нідерландах Закон про лікарські засоби (Geneesmiddelenwet) імплементує правила ЄС. Будь-хто, хто виробляє лікарські засоби, включаючи упаковку та маркування, повинен мати ліцензію на виробництво (fabrikantenvergunning) та дотримуватися правил належної виробничої практики (GMP). Ліцензія видається від імені Міністра охорони здоров'я, соціального забезпечення та спорту після перевірки, проведеної IGJ. Рада з оцінки лікарських засобів (College ter Beoordeling van Geneesmiddelen, CBG) оцінює заявки на отримання реєстраційних посвідчень.

Поряд із GMP можуть застосовуватися й інші правила. Директива про фальсифіковані лікарські засоби (2011/62/ЄС) та Делегований регламент (ЄС) 2016/161 вимагають наявності унікального ідентифікатора та пристрою захисту від несанкціонованого втручання на упаковці більшості рецептурних ліків. Речовини, які можна використовувати для виготовлення ліків (прекурсори), регулюються окремими правилами ЄС та Нідерландів, а Закон про опіум (Opiumwet) застосовується до контрольованих речовин.

Чого вимагає GMP на практиці?

GMP вимагає задокументованої системи фармацевтичної якості, яка охоплює персонал, приміщення, обладнання, матеріали, виробництво, контроль якості та скарги. Виробник повинен встановити, застосовувати та постійно оновлювати її, також для лікарських засобів, призначених лише для експорту.

На практиці основні вимоги полягають у наступному.

• Кваліфікований, навчений персонал з чітко визначеними завданнями та правилами гігієни, включаючи обов'язок повідомляти про хвороби або відкриті рани, які можуть вплинути на продукт
• Відповідні приміщення та обладнання, які кваліфіковані, очищені та дотримуються належного стану
• Затверджені матеріали, контейнери та етикетки, а також правильне маркування сировини, проміжних та готових продуктів
• Письмові, затверджені робочі інструкції (стандартні операційні процедури) зрозумілою мовою та навчання їх використанню
• Перевірені виробничі процеси та повні записи про партії, що підтверджують правильність виконання кожного кроку
• Фіксація та розслідування кожного відхилення від інструкцій
• Контроль якості за допомогою відповідних лабораторій та приладів, а також повна відстежуваність кожної партії від сировини до замовника
• Правильне зберігання та транспортування, процедура відкликання партій та належне розгляд скарг щодо якості

Документація є основою системи. Емпіричне правило інспекцій просте: якщо щось не було зафіксовано, то цього не було. Процес, який виконано правильно, але не задокументовано, все одно буде розглядатися як порушення вимог GMP.

Хто відповідає всередині компанії?

GMP покладає конкретні обов'язки на ключовий персонал: керівника виробництва, керівника контролю якості та кваліфіковану особу (QP). Керівники виробництва та контролю якості повинні бути незалежними один від одного.

Уповноважена особа має особливе правове становище. Згідно з Директивою 2001/83/ЄС та Законом про лікарські засоби, кожен виробник повинен мати у своєму розпорядженні принаймні одну уповноважену особу (QP). Уповноважена особа повинна засвідчити, що кожна партія була виготовлена ​​та перевірена відповідно до закону та дозволу на маркетинг перед її випуском. Без цієї сертифікації партія не може бути розміщена на ринку. Уповноважена особа також несе особисту відповідальність, тому QP зазвичай хочуть мати чіткий письмовий опис своїх завдань та повноважень зупиняти випуск партії.

Як ви оформлюєте угоди про аутсорсинг та якість?

Коли компанія передає виробництво або випробування на аутсорсинг іншій компанії, GMP вимагає письмового договору, в якому викладено обов'язки кожної сторони. У розділі 7 тому 4 EudraLex описано, що має охоплювати така угода про якість.

Замовник залишається відповідальним за якість своєї продукції та повинен оцінити, чи є виробник за контрактом компетентним. Угода про якість визначає, серед іншого, хто випускає партії, як повідомляються про відхилення та зміни, чи дозволено субпідряд та як проводяться аудити. З юридичної точки зору, доцільно узгодити угоду про якість з комерційною угодою про постачання. Конфлікти між ними, наприклад, щодо того, хто несе витрати на відкликання, часто виявляються лише тоді, коли партію відхилено.

Хто контролює дотримання правил GMP і що станеться, якщо ви не будете їх дотримуватися?

У Нідерландах IGJ періодично перевіряє виробників і видає сертифікат GMP, якщо вони відповідають вимогам. Якщо виробник не відповідає вимогам, йому може бути відмовлено у видачі сертифіката GMP, а його ліцензія на виробництво може бути призупинена або анульована.

IGJ також проводить інспектування виробників за межами ЄС на запит EMA або CBG. Якщо виробник, зазначений у реєстраційному посвідченні, не працює відповідно до GMP, CBG може, після консультації з IGJ та іншими європейськими органами, вирішити виключити цього виробника з досьє реєстрації. Якщо це може призвести до дефіциту лікарського засобу в Нідерландах, власник реєстраційного посвідчення повинен повідомити про це до Центру повідомлення про дефіцит та дефекти лікарських засобів (Meldpunt Geneesmiddelentekorten en -defecten).

Генеральний інспектор також може застосовувати адміністративні заходи, такі як наказ про сплату штрафу (last onder dwangsom) або адміністративного штрафу (bestuurlijke boete) відповідно до Закону про лікарські засоби. Проти таких рішень ви можете подати заперечення (bezwaar) до відповідного органу, а потім подати апеляцію до адміністративного суду. Кінцевий термін для подання заперечення становить шість тижнів з дати надсилання рішення (стаття 6:7 Закону про загальне адміністративне право, Awb).

Недотримання вимог GMP також може мати цивільно-правові наслідки. Покупець або ліцензіат може притягнути виробника до відповідальності за порушення договору, а виробник дефектного продукту несе відповідальність перед постраждалими особами відповідно до правил відповідальності за якість продукції, викладених у статтях 6:185–6:193 BW. Щодо претензій щодо тілесних ушкоджень ми направляємо клієнтів до спеціаліста з питань тілесних ушкоджень.

Чи застосовується GMP також до косметики?

Так. Згідно зі статтею 8 Регламенту ЄС (ЄС) № 1223/2009 щодо косметики , косметична продукція повинна вироблятися відповідно до GMP. Відповідність вважається такою, якщо виробництво здійснюється відповідно до відповідного гармонізованого стандарту, яким є EN ISO 22716:2007.

Стандарт ISO 22716 містить рекомендації щодо виробництва, контролю, зберігання та відвантаження косметичної продукції. Він охоплює персонал, приміщення, обладнання, сировину, виробництво, контроль якості, відхилення, скарги, відкликання та внутрішні аудити. У самому стандарті зазначено, що він не охоплює дослідження та розробки, розповсюдження готової продукції, безпеку персоналу чи захист навколишнього середовища.

Використання стандарту є добровільним, але це найпростіший спосіб продемонструвати відповідність. Виробник, який використовує інший метод, повинен мати змогу продемонструвати, що він досягає такого ж рівня якості та безпеки.

У Нідерландах Регламент про косметику доповнено Декретом про товари косметичної продукції (Warenwetbesluit cosmetische producten). Нагляд за косметикою здійснює Нідерландське управління з безпеки харчових продуктів та споживчих товарів (NVWA), а не IGJ. Відповідальна особа, яка розміщує косметичний продукт на ринку ЄС, повинна вести файл інформації про продукт, що містить опис методу виробництва та заяву про відповідність GMP (стаття 11 Регламенту про косметику).

Що вам слід перевірити як укладачеві договору?

Коли ви передаєте виробництво або тестування на аутсорсинг, ви залишаєтеся відповідальними за якість вашого продукту відповідно до Розділу 7 Тома 4 EudraLex. Перевірте принаймні наступне:

• Що виробник за контрактом має дійсну ліцензію на виробництво та поточний сертифікат GMP, наприклад, у базі даних EudraGMDP.
• Що письмова угода про якість визначає, хто випускає партії та яка кваліфікована особа їх сертифікує.
• Що ви маєте право перевіряти сайт та бути поінформованими про відхилення та зміни.
• Таке субпідрядництво виключається або вимагає вашої попередньої письмової згоди.
• Що договір постачання та договір якості говорять одне й те саме щодо витрат на відкликання та відповідальності.

Що вам слід перевірити як виробнику за контрактом?

Як виконавець контракту, ви повинні відповідати вимогам GMP для кожної діяльності, яку ви виконуєте, а IGJ перевіряє вас безпосередньо. Перевірте ці пункти перед підписанням:

• Що ваша ліцензія на виробництво охоплює лікарські форми та види діяльності, зазначені в контракті.
• Що угода про якість не перекладає на вас обов'язки, які належать власнику реєстраційного посвідчення.
• Що ваша відповідальність за відхилену або відкликану партію обмежена договором постачання.
• Що ваш уповноважений постачальник має письмові повноваження зупинити партію, незалежно від комерційного тиску.
• Що відхилення, скарги та зміни повідомляються замовнику у встановлені терміни.

Що ми можемо зробити для вас з GMP?

Ми консультуємо виробників, виробників за контрактом та дистриб'юторів з питань фармацевтичного та косметичного права; більше про цю роботу можна дізнатися на нашій сторінці корпоративного юриста.

• Ми складаємо та переглядаємо угоди про якість відповідно до Розділу 7 Тома 4 EudraLex.
• Ми узгоджуємо угоди про якість з угодами про постачання, включаючи витрати на відкликання та обмеження відповідальності.
• Ми складаємо заперечення проти штрафу або наказу IGJ, що підлягає стягненню, та подаємо його протягом шеститижневого терміну.
• Ми розглядаємо юридичний статус вашої кваліфікованої особи та складаємо чіткий опис завдання.
• Ми оцінюємо інформаційний файл про продукт та декларацію GMP для косметичного продукту, перш ніж він надійде на ринок.

Резюме

• GMP (Належна виробнича практика) – це юридично обов’язкова система якості для виробництва лікарських засобів, що базується в ЄС на Директиві 2001/83/ЄС, Директиві (ЄС) 2017/1572 та тому 4 EudraLex.
• У Нідерландах виробникам потрібна ліцензія на виробництво відповідно до Закону про лікарські засоби; IGJ перевіряє та видає сертифікати GMP.
• Кожна партія повинна бути сертифікована кваліфікованою особою перед випуском.
• Під час аутсорсингу письмова угода про якість є обов'язковою; узгодьте її з вашим комерційним договором.
• Для косметики GMP вимагається відповідно до статті 8 Регламенту (ЄС) № 1223/2009, і відповідність вважається дотриманою за умови дотримання стандарту EN ISO 22716; нагляд здійснює NVWA.

Часті питання